★冲锋献阵★
概况
获得性血友病A（AHA）是一种危及生命的免疫介导的出血性疾病，患者多数大于50岁，出现无法解释的活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长和临床上的显著出血。与AHA相关的aPTT的延长反映了由于机体产生自身抗体而引起因子VIII的中和、清除，进而活性缺乏。相反，深静脉血栓（DVT）的形成是一种静脉闭塞性疾病，与几种不同的高凝状态相关，如肺栓塞、血栓扩张和血栓后综合征，此类疾病具有较高的发病率和死亡率。血栓形成时，aPTT的延长提示可能有狼疮抗凝物的存在。在缺乏准确的诊断和特殊治疗的情况下，这两种疾病都可能是致命的。
AHA并不常见，其发病率约为0.2-1人/百万/年。患者年龄多数大于50岁，不明原因的aPTT延长往往伴随着巨大糜烂性病变、黑粪、血尿、深血肿、部血肿、筋膜间隙综合征、腹膜后或者颅内血肿。大约50%的患者有自身免疫性疾病用药的情况，导致体内产生抗FVIII抗体，常见的自身免疫性疾病有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，肠疾病、恶性肿瘤或者妊娠也会导致体内产生自身抗体。余下的50%患者为特发性的AHA。出血导致的死亡率接近22%。急性的基础治疗是通过过量输注FVIII，来对抗体内的自身抗体，从而达到控制出血的目的。重组FVII浓缩物、其他FVIII替代途径疗法、泼尼松龙免疫激素伴或不伴环磷酰胺疗法，是典型地完全根除体内自身抗体的方法。
DVT是最常见的静脉闭塞性疾病，好发于大腿和骨盆的深部静脉，罕见于上肢。DVT是一种比较常见的疾病，发病率比较高，约为1/37.5万/年。大约50%的DVT患者有潜在的促凝因素，如近期的外科手术、怀孕、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、过高的促凝蛋白含量，先天的抗凝蛋白缺乏，活性蛋白C抵抗。余下50%的DVT病例为特发性。在缺乏有效的治疗情况下，近端DVT至少与50%的肺栓塞和复发性DVT有关，其中的10%可能进展为致命性的肺栓塞。约20%的腿部DVT在得不到合理的治疗时，会波及临近的静脉系统，引起更多的风险。
实例分析
病例1
既往健康的60岁老年女性主诉右小腿和左前臂疼痛、肿胀、变色。体格检查发现左前臂尺神经区域感觉减弱，左臂超声检查正常，右腿超声显示腓静脉急性、闭塞性、不可压缩性的DVT。实验室初筛aPTT延长。更进一步检查发现FVIII抑制物，见表1。
病例2
80岁的老年男性，患有脾脏边缘淋巴瘤，主诉为进展性的左大腿疼痛和肿胀。检查显示左下肢中度水肿，大腿正、侧面瘀斑。超声显示左腿浅部静脉和腘静脉深部血栓。CT显示髂腰肌内血肿，左侧股骨肌肉内大块血肿。实验室初筛显示aPTT延长。进一步检查发现FVIII抑制物，见表1。静脉造影确诊DVT，放置IVC过滤器预防肺血栓。
病例3
76岁的老年男性，进展期近端左大腿DVT，随后通过腘动脉疏通，患者通过静脉注射肝素和口服华法林治疗。不断加重的贫血和腹膜后出血导致新发大血肿，抗凝治疗终止并使用下腔静脉过滤器。过量的出血使得感染更加复杂。aPTT始终是延长的，血浆置换也无法解决出血和延长的aPTT。腹膜后和骨盆的CT没有显示有明显的血肿。进一步的实验室检查发现FVIII抑制物，见表1。
表1.实验室数据
上述病例说明AHA和DVT可能有相似的实验室检测结果、体格检查，抗凝物质筛查结果也类似。还有一些血栓出血性疾病例如DIC、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、狼疮抗凝物增多导致的凝血酶减少等，这3名患者都未发生。其中2个患者为特发性获得性血友病，而第三位患者为新近诊断的恶性淋巴瘤患者，体内抑制物增多。
讨论
从这几个病例中可以看出，AHA和DVT本是出血和止血两个症状相反的疾病，但他们却可以有相似的发病史、体格检查和凝血筛查实验结果。在这3例患者中未发现其他的血栓出血性疾病，如DIC，原发性血小板增多症，TTP和低凝血酶原血症的狼疮抗凝物。其中两名患者为特发性获得性血友病，而第三名新诊断为淋巴细胞恶性肿瘤的患者也出现了相同的抑制物。
在这些病例中，出现了支持DVT诊断的经典临床症状例如，红、肿、热、痛，遗憾的是这些也只能表明肌肉内血肿或者是瘀斑，或者是静脉血流受阻。肌肉血肿对超声多普勒检查可能会造成干扰，但超声检查可以判断血管是否被压缩，一些指标例如缺失的静脉层流、血管内的回声状态、呼吸时的静脉层流状态对DVT的判断灵敏度可达91%，特异性高达99%。在病例2中静脉造影术被用来确诊DVT，而在其他的病例中没有用到侵袭性的检测和MRI检测确诊DVT，因为只要实验室检查发现抑制物的存在，治疗方案即可确定。
获得性血友病死亡风险为20%，DVT接近10%，小腿静脉的死亡率接近2%，获得性血友病与血栓症死亡率的差异是比较明显的，这也导致了我们常常暂时地忽略了血栓症的风险，而采取一些激进的治疗措施来治疗获得性FVIII抑制物。联合使用猪FVIII浓缩物和DDAVP或者不使用DDAVP都能使患者获得很好的治疗效果。释放的FVIII有助于使循环抑制物饱和，而释放的vWF可能与抗FVIII抗体竞争FVIII结合。尽管患者1体内有57个BU抑制物，但仍能检测到FVIII活性水平，并能通过DDAVP和高剂量FVIII浓缩液克服该抑制物，这与非血友病患者获得性抑制物中的非线性抑制物动力学是一致的。由于导致每个患者发生血栓症的风险增加和恶化，我们有目的的避免使用潜在血栓风险的FVIII替代疗法，比如活性凝血酶原复合物和重组Ⅶa。如果治疗伊始使用肝素或者是低分子量肝素时不充分考虑大面积出血和出现瘀斑、aPTT延长的病因，那么将可能导致灾难性的后果。
临床上，对于先天性或者获得性的血友病患者的血栓症状的描述不多。引起血友病静脉血栓的病因往往非常复杂，可能涉及通过中心静脉通路装置进行因子浓缩物输注或术后因子替代。传统的凝血活性理论没有提供一个清晰的机制来解释血友病患者的发生这一急性严重的血栓状况。生理性的止血期间，血管壁损伤，血液暴露于组织因子和血管内皮细胞表面，组织因子通过与VIIa结合形成复合物，直接活化FIX形成FIXa，或者是使FX形成FXa，启动外源性凝血过程。主要途径涉及FIX的激活，FIX与非酶促因子FVIII复合物激活FX。FVIII功能缺陷患者无法形成功能完整的tenase复合物(FIXa、FVIIIa、磷脂)，导致出血表型。FX活化和血栓形成的另一种机制需要用来解释其他静血障碍患者DVT的发展(图1)。
DVT需要这两个关于FX活力和血栓形成的机制来解释（图1）
图1血栓形成的机制
在大多数病例中，TF：FVIIa复合物直接激活FX不足以快速地导致凝血酶和纤维蛋白高效生成。然而，在体外实验中，当血液大量暴露，TF超出生理范围的浓度，TF：FVIIa复合物可以直接激活FX，不需要FIXa。这就表明AHA的患者为什么在急性出血时PT的水平却是正常的。另外，大量组织因子的出现显示了它对FXa的抑制能力，减缓FXa生产的速度。大量的组织因子生成，标记血管壁损伤的部位，与FVII形成复合物造成血管血栓，该复合物激活FX。根据这一理论，AHA的患者就可能形成病理性的血栓。在体外的FVIIa的磷脂膜可以直接激活FX同样证明了该情况。这个反应不仅消除了FIX活力的影响，还避免了TF抑制途径中自然的抑制物对TF：FVIIa复合物的影响。这些病例表明如何进行一个全面的临床评估，如何正确的使用诊断实验的数据，获得一个最有效的医学上的证据，这对于管理这类不常见的血栓-出血性疾病来说是至关重要的。这些病例提供了活生生的证据来证明TF：FVIIa复合物直接激活FX，然后形成血栓。
参考文献：
DeitcherSR,CarmanTL,Kottke-MarchantK.SimultaneousdeepvenousthrombosisandacquiredfactorVIIIinhibitor.ClinApplThrombHemost.,8(4):-9.
配图：网络编辑：大树
张拓编译赞赏
