唐山市华医院
阿司匹林（aspirin,AcetylsalicylicAcid,ASA）可以通过不可逆抑制环氧化酶-（cyclooxygenaseCOX-）的活性，发挥抗血小板聚集的作用。临床试验表明ASA是心脑血管疾病患者一、二级预防有效的抗血小板药物。
可将各类栓塞和血栓形成发生率降低5％[]。但是临床35％动脉栓塞史患者即使接受ASA治疗，经过长期随访仍有血管事件复发[]。于是提出了ASA抵抗(AspirinResistanceAR)的概念。
AR定义
AR目前尚无明确定义,一般包含两方面：一方面临床上研究者将长期口服ASA治疗但仍然发生血栓栓塞等不良事件者称为AR或ASA无反应[3];另一方面使用阿司匹林后实验室检测提示它不能很好抑制血小板活性(主要指抑制血小板聚集)。ASA不能抑制血小板的一种或多种功能,这种情况也被称为“生化AR”。
Lev等[4]将符合下列标准的项及以上定义为AR：
①快速血小板功能分析-ASA评分≥，
②5mmol/LADP为诱导剂时血小板聚集率≥70％,
③0.5mg/ml花生四烯酸为诱导剂时血小板聚集率≥0％。
Weber等[5]将AR分为3类:
①药代动力学抵抗:增加阿司匹林剂量后可抑制血小板聚集,或称之为小剂量阿司匹林不敏感。
②药效学抵抗:增加阿司匹林剂量也不能抑制血小板聚集。
③假性抵抗:阿司匹林可以抑制血小板聚集,但血小板对胶原的敏感性增加,低质量浓度的胶原(mg.ml)便可引发血小板聚集。
AR的机制
AR发生的确切机制尚未完全明了。在服药者依从性良好的前提下,目前认为AR的可能机制有以下几个方面：
.阿司匹林剂量不足
实验证明小剂量(50～35mg)阿司匹林可阻滞95％的血小板COX-活性,但是某些患者可能需要通过增加药物剂量而克服低剂量时的“抵抗”[6、0]。个随机、安慰剂对照试验的Meta分析结果发现:每天口服ASA50-mg对脑卒中的二级预防作用相似,呈平坦的剂量-反应曲线。使用ASA预防发生血管事件,尽管没有一个确定的最佳剂量,但由于其胃肠道的副作用,临床上单纯靠增加剂量来消除ASA抵抗是不可行的。因此AR与用药剂量之间的确切关系有待进一步研究。
.血小板对胶原、ADP等聚集诱导剂的敏感性升高
体内诱导血小板聚集的物质有ADP、TXA、5-羟色胺、肾上腺素、凝血酶、纤溶酶等,与各自血小板受体结合,使血小板膜表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体暴露增加,通过血管性假血友病因子、纤维蛋白原、纤维连接蛋白等配体联结而聚集。Kawasaki等[3]发现,胶原诱导50％的血小板发生聚集的质量浓度,在AR者为0.9ug/ml、阿司匹林敏感者为0.46ug/ml。Macchi等[7]应用ADP研究亦得到相似的结论。
.3COX的作用
COX在体内以COX-和COX-两种形式存在，是花生四烯酸（AA）生成血栓素A（TXA-）和前列腺素H（PGH-）等过程的关键限速酶。阿司匹林对COX-的抑制作用比COX-强70倍，不同患者的血小板COX-表达程度不同,这可能是血小板中存在较高浓度的COX-患者发生ASA抵抗的一个机制。
COX-在大多数细胞和组织中表达,而COX-存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞及血小板等细胞中,在正常情况下大多数组织不能检测到。在病理情况下,经炎症因子、脂多糖、内皮素等诱导,COX-合成增多,作用增强。COX-也存在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞如单核细胞和巨噬细胞,可以代谢AA生成PGH和TXA。炎性细胞中COX-来源的PGH和TXA可能与缺血性心脏病患者的ASA抵抗有关[8]。
.4AR可能和有核细胞中的COX-有关
有核细胞中的COX-可以再生,而且对ASA的敏感性低于血小板的COX-,因此这些细胞即使在ASA治疗后仍能产生PGH,生成TXA-,刺激血小板聚集[6]。Eikelboom[9]等研究认为,有核细胞如单核细胞、血管内皮细胞能够向血小板提供PGH(而不需要血小板COX-催化),经血小板血栓素合成酶作用生成TXA-,或者由于有核细胞本身富含大量的血栓素合成酶,能够利用PGH合成其自身的TXA-,这二种来源的TXA-均可诱导血小板聚集。
.5COX-基因多态性
有研究表明[]：AA诱导的血小板聚集的程度及血浆中TXB-水平与COX-基因多态性有关。Eikelboom等[9]提出,不同个体之间可能存在COX-的单核苷酸多态性(Singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)现象。SNPs可引起氨基酸替换、启动子连接部位的变化、对内显子或外显子的功能有显著的影响、影响COX-的蛋白结构或构象、导致ASA不能使丝氨酸-乙酰化,使其对ASA抑制作用的敏感性极不均一，从而产生ASA抵抗。
.6糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体基因多态性
血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体复合物的基因多态性在于Ⅲａ亚单位的多态性,可表现为Pl(AA)或Pl(AA)纯合子,或Pl(AA)杂合子。有研究表明,与含有同源性Pl(AA)等位基因的血小板相比,含有Pl(AA)或Pl(AA)等位基因的血小板反应性更强,表现为凝血酶形成增加,血小板活化、α-颗粒释放以及纤维蛋白原结合的阈值降低[]。最近Macchi等[4]研究结果显示,AR和Pl(AA)基因型和性别是AR的独立预测因子。
.78-iso-PGF-水平升高[5]
8-iso-PGF-在血小板膜上的受体类似于TXA-的受体,在单独存在时可引起血管收缩,并促进血小板黏附和减弱氧化剂的促黏附、促聚集作用。在胶原、ADP等诱导剂共同存在时,8-iso-PGF-可引起血小板聚集,其作用不被阿司匹林所拮抗。在氧化应激时,患者的8-iso-PGF-水平升高,导致血小板聚集,促进血栓形成。
.8其他机制
Fitzgerald[6]指出,同时使用某些药物可能也是AR的一个因素,例如非甾体抗炎药可能会竞争性阻滞COX的活性位点而削弱阿司匹林的作用。其它：包括COX-、TXA合酶或其他花生四烯酸代谢酶的多态性等。此外,吸烟、高胆固醇血症、精神紧张以及应激等能增加去甲肾上腺素的释放,导致血小板聚集力增加,出现阿司匹林效应欠佳。
3AR的实验室检测方法
目前尚无判断AR的公认检测方法和标准。
3.出血时间（BT）的测定
Kawasaki等[6]在患者口服阿司匹林35mg前及后4h,分别测定BT,将AR的判断标准定为:BT服药后BT服药前+S(BT服药前的个标准差)。但由于影响BT的因素较多,目前较少应用。DIV
3.血小板聚集率的测定
可选择胶原、ADP、花生四烯酸、肾上腺素等作为聚集诱导剂。Gum等[7]判断AR的标准是：入选者均服用阿司匹林(35mg/d,≥7d)，以0umol/LADP为诱导剂时血小板聚集率≥70％及以umol/L花生四烯酸为诱导剂时血小板聚集率≥0％。在上述个条件中只满足个条件的患者为“阿司匹林半反应者”或“半抵抗”。
3.3血小板功能分析仪(PlateletFunctionAnalyzer-00,PFA-00)的应用
Matzdorff等[9]利用PFA-00测定胶原/肾上腺素包被的薄膜小孔的闭塞时间(closuretime,CT),如果CT≤93ｓ,即认为是ASA抵抗。
3.4流式细胞术
由于血小板在体外极易自身活化,许多检测血小板功能活性的试验难以客观反映体内血小板的活化状态。应用流式细胞术测定血小板功能活性,方法简便、快捷、准确,使用全血免洗标记,标本用量少,最大限度地减少了人为激活血小板,可多参数同时分析,可以特异灵敏地检测血小板表面标记,以了解血小板的反应性及活化状况[9]。
3.5TXB与脱氢TXB的测定
从理论上讲,检测TXA的代谢产物TXB可以反映阿司匹林抑制血小板聚集的情况。但是TXB受体外血小板激活因素的影响。Eikelboom等[9]报道,在参加HOPE试验、接受阿司匹林治疗的患者中,尿dTXB-增加组发生心肌梗死、心血管病死亡是低水平尿dTXB-的3.5倍,尿dTXB-可预测未来患心肌梗死或心血管死亡的风险,由此提出AR可定义为抑制尿dTXB-生成的失败。
3.68-iso-PGF-的测定
8-iso-PGF-是脂质过氧化作用的标志物,是血管疾病重要的预测因子。研究表明,服用阿司匹林00mg/d后,不稳定心绞痛患者8-iso-PGF-排泄量明显高于稳定心绞痛患者和正常对照组,且8-iso-PGF-水平与尿脱氢TXB-水平有相关性[5]。
3.7其他方法
也有研究者采用分子生物学技术检测血小板膜表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa、COX、P选择素等血液标志物,探讨AR的发生机制。
4AR患者的治疗策略
在急性心脑血管事件的防治中,COX-一直被用做阿司匹林作用的靶部位,阿司匹林通过抑制COX-而减少TXA及前列腺素的生成,在抗血小板聚集方面发挥重要作用。尽管存在AR,但阿司匹林可减少5％心脑血管事件的疗效事实使其在临床上仍然得到广泛应用。不同患者对相同剂量阿司匹林的反应性存在差异,存在AR的患者约8-45％不等[],因此在抗血小板治疗中个体化至关重要。
AR患者心血管死亡危险比敏感者高3.5倍。临床要注意患者个体的情况,如年龄、体质量指数、生活习惯等，注意危险因素的筛查，有研究认为：吸烟、高脂血症、冠状动脉搭桥术后的患者容易出现AR[8]。血小板更新频率快的患者宜给予大剂量ASA,或间断给予大剂量ASA,夜间血小板活性较高的患者宜晚上服药。急性冠状动脉综合征患者,首次宜给予负荷量(30mg),以最大程度地抑制血小板功能。
目前对于AR的对策倾向于给予两种抗血小板药物联合应用。试验证明,血小板ADP受体拮抗剂—氯吡格雷,能抑制ADP诱导的血小板聚集,减少AR现象,并充分发挥抗血小板效应,减少缺血事件。美国心脏病学会建议所有血管疾病患者应用阿司匹林,对那些胸痛控制不良的不稳定型心绞痛患者,应给予第二种抗血小板药物。COX-表达增加的患者宜使用选择性的COX-抑制剂。TXA-受体(TP受体)拮抗剂也是一种非常重要的治疗措施[0],它可以延缓动脉粥样硬化病变的进程并减少血栓事件。
因此,未来较为理想的治疗方案可能是COX-抑制剂与血小板TP受体拮抗剂联合应用,这不仅可以避免AR现象的发生,而且可以更加有效、彻底地防治动脉粥样硬化的急、慢性事件。今后,针对不同患者给予不同剂量、不同作用机制的抗血小板药可能是较为理想的治疗方案,而这就需要一种可以快速而准确检测出个体对抗血小板药的反应性的方法,这是今后努力的方向。
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