目前国内新冠疫情控制得还不错，疫苗也出来了，可能有的医生朋友已经打上了，所以，我不太确定大伙儿还想不想听关于新冠病毒（COVID-19）的相关研究??。上周进行的投票，有26%的朋友特别感兴趣；28%的朋友不太想听了；44%朋友觉得毕竟是研究热点，最好每期都讲1篇。感谢大家的反馈??，我尽量每期都筛选一篇新颖、又实用的文章和大家分享吧。
神内脑外星期四
NEUROLOGYTHURSDAY
EPISODE54
FDA批准磷酸鞘氨醇-1受体调节剂治疗多发性硬化
AlzheimersDementia血液DNA甲基化特征在症状出现前诊断痴呆
JAMA非心脏手术后新发房颤与随后的脑卒中
NEJM自体诱导的多潜能干细胞移植治疗帕金森病
Nature用原位转化的黑素神经元逆转帕金森病模型
西尼莫德（siponimod）
西尼莫德（siponimod）是新一代选择性磷酸鞘氨醇-1（S1P1）受体调节剂。S1P受体存在于中枢神经系统特定细胞的表面，驱动多发性硬化患者中枢神经系统功能损伤。西尼莫德通过血脑屏障，进入多发性硬化患者大脑和，与S1P受体结合，延迟患者残疾进展和保留认知功能。年3月，FDA批准西尼莫德治疗复发性多发性硬化。
如果想了解更多关于多发性硬化的临床研究，可以参看《44期神内脑外科星期四》“临床实践”部分。
《OPERAI和OPERAII研究：西尼莫德与安慰剂治疗继发进展性多发性硬化症的比较的3期临床研究》Lancet，年3月(1)
这2项事件驱动、双盲、3期试验，纳入例继发进展型多发性硬化患者，基线时，首次出现多发性硬化症症状的平均时间为16.8年，转化为继发进展型多发性硬化的平均时间为3.8年；64%的患者前2年未复发，56%的患者需要辅助行走。参与者被随机分配西尼莫德组和安慰剂组，治疗3年或直至疾病进展。
两组中，26%和32%的患者出现了3个月的证实的残疾进展（confirmeddisabilityprogression，CDP）（相对风险降低21%；P=0.）。不良事件发生率分别为89%和82%。淋巴细胞减少、肝转氨酶浓度升高、开始治疗时心动过缓和心动过缓、黄斑水肿、高血压、水痘带状疱疹再活化和惊厥发生在西尼莫德组比安慰剂组更频繁。
结论：西尼莫德降低了残疾进展的风险，其安全性与其他S1P调节剂类似，可能是SPMS的有效治疗方法。
阿尔茨海默病诊断与临床表现
阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）是一种主要发生于老年人的神经退行性疾病。AD通常见于老年人，也存在65岁以前发病的遗传性AD，表现为常染色体显性遗传模式，与改变β-淀粉样蛋白生成或代谢的基因突变有关。AD最早出现的临床表现为记忆障碍，主要影响对特定时间和地点发生的事件的记忆，这类记忆很大程度上依赖海马和其他内侧颞叶结构。AD早期，执行功能和判断/解决问题的功能受损、行为和精神出现异常。AD的确诊需要病理学检查，临床上依靠临床症状、影像学检查等诊断。
想了解更多阿尔茨海默病相关最新临床研究的内容，可以点击链接查看《24期神内脑外星期四》“临床实践”部分。
《病例对照研究：血浆神经纤维轻链作为阿尔茨海默病生物标志物的研究》LancetNeurology，年6月(2)
神经纤维轻链（neurofilamentlightchain，NfL）是一种很有前途的轴突损伤和神经元变性的生物标志物。该研究的目的是研究该生物标志物是否可以用于区分哥伦比亚家族性阿尔茨海默病成员中presenilin1（PSEN1）EA（GluAla）基因突变携带者和非携带者。来自哈佛大学医学院的研究者招募了名基因突变携带者和名非携带者，对其中名突变携带者和名非携带者进行了纵向测量，平均随访6年，神经纤维轻链测量值随着年龄增加，两组之间有统计学差异（p0·）。这种区别在22岁时即开始出现（轻度认知障碍发病平均年龄44岁，也就是在发病前22年，即可区分携带者和非携带者），但是只有在接近临床发病年龄时，这种检查方法才体现出高度敏感性。
结论：文章支持在阿尔茨海默氏症的患者中，将血浆神经纤维轻链作为检测、跟踪疾病进展、评估疗效的一种生物标志物的前景。
《病例对照研究：检测血液DNA甲基化特征在症状出现前诊断痴呆》AlzheimersDementia，年7月(3)
这项试验旨在研究血液DNA甲基化模式是否可以用来区分痴呆症状出现前的患者。研究对73名痴呆诊断前的患者和87名对照组进行DNAm测量。在3年的随访中对25例痴呆患者和24例对照组进行了DNAm测量。结果显示，个探针在分析中重叠（甲基化差异从-10.6%到+11.0%），并且从诊断前到诊断时，效应值都在增加。研究人员认为在痴呆病例出现明显临床症状之前，可识别的血液DNA甲基化特征。
结论：血基甲基化可能作为痴呆的一个潜在的生物标志物。
《回顾性队列研究：四重错误折叠蛋白在老年人中的患病率和临床表型》JAMANeurology，年10月(4)
四重错误折叠蛋白（tau神经纤维缠结、淀粉样蛋白β、α-突触核蛋白、交互反应DNA结合蛋白43）在大脑衰老中相对常见。然而，与四重错误折叠蛋白表型相关的、临床表现、相关因素、发生率、遗传特征和认知轨迹尚不清楚。这项回顾性队列研究使用了肯塔基大学阿尔茨海默病中心的大脑解剖数据库。参与者是已去世的名个体，平均随访时间为10.4年，平均死亡年龄为86.9岁。
四重错误折叠蛋白，在痴呆参与者中发生率19.2%；全部参与者中发生率12.3%。全部参与者中38.1%有3个蛋白病变。四重错误折叠蛋白的参与者中，痴呆频率最高达89.1%，而且四重错误折叠蛋白患者的简易精神状态量表得分最低，为13.4分；在正常认知范围（甚至在死亡前12年）获得简易精神状态量表评分的概率最低。调整死亡年龄和性别后，APOE的E4等位基因与四重错误折叠蛋白的高发生率相关（优势比2.55；P=0.02）。
结论：四重错误折叠蛋白似乎是认知障碍的共同因素，并与疾病的进展过程相关，通常死前出现严重痴呆。
《荟萃分析：谵妄与长期认知能力下降的关系》JAMANeurology，年11月(5)
研究旨在确定谵妄的发作是否是长期认知能力下降的独立危险因素。谵妄包括：谵妄和术后认知功能障碍；精神错乱和认知能力下降；谵妄和痴呆；谵妄和记忆。荟萃分析包括了24项研究（包括例谵妄患者和例未发生谵妄的对照组）。
谵妄与长期认知能力下降之间存在显著相关性（P0.）。在所有的研究中，经历谵妄的患者在最后的时间点认知能力更差。亚组分析和元回归结果与预测一致，即谵妄可能是认知衰退的一个致病因素。
结论：在这项荟萃分析中，谵妄与外科和非外科患者的长期认知能力下降显著相关。
《观察性的临床前研究：向没有认知障碍的研究参与者披露淀粉样蛋白成像结果的短期心理影响》JAMANeurology，年12月(6)
目前希望将阿尔茨海默病的诊断和治疗提前到症状出现前，该研究的目的是评估向无认知障碍的老年人披露PET淀粉样蛋白扫描结果的短期心理影响。参与者年龄在65-85岁之间、没有已知认知障碍，包括名淀粉样蛋白水平升高的受试者和名淀粉样蛋白水平不升高的受试者被纳入研究。平均年龄71.5岁，60.1%为女性，94.5%白种人。得知淀粉样蛋白水平升高的个体没有经历更严重的短期的抑郁（P=0.90）、焦虑（P=0.65）、或自杀倾向（P=0.67）。淀粉样蛋白水平升高的参与者对阿尔茨海默病的担忧增加（P0.），未来时间展望评分偏低（P0.），时间视角没有变化。
结论：与未发现淀粉样蛋白水平升高的受试者相比，发现淀粉样蛋白水平升高的受试者并没有出现短期的负面心理影响。
缺血性脑卒中
缺血性脑卒中有3种主要类型：动脉局部原位阻塞（可由动脉硬化、动脉夹层、动脉炎或纤维肌性发育不良等导致，可并发血栓）；栓塞（身体其他部位的血栓脱落）；全身性灌注不足。
想了解更多缺血性脑卒中介入治疗相关内容，可参见《04期神内脑外星期四》“临床实践”；想了解更多缺血性脑卒中药物治疗相关内容，可参见《14期神内脑外星期四》“临床实践”。
《病例队列研究：与血栓收缩相关的脑血栓的定量形态及缺血性卒中的临床特征》Stroke，年12月(7)
研究目的是定量和定性评估脑血栓的组成和结构，并将其与静脉血栓收缩/回缩的征象、以及急性缺血性卒中的病因、严重程度、持续时间和预后联系起来。研究人员对41例脑血栓的高分辨率电子显微扫描图像进行量化，以获得其详细的细胞和非细胞成分。
脑血栓致密、孔隙度极低，组成以多面压缩红细胞（多面细胞，polyhedrocyte）为主，纤维蛋白-血小板聚集于外周；这两项发现都表明血栓在体内收缩。多面细胞含量与脑卒中严重程度直接相关。病程较重的病例以纤维蛋白束（fribrinbundle）为主，病程较轻的病例以纤维蛋白海绵（fribrinsponge）为主。脑血栓中血小板的总含量小得惊人，而血小板聚集物的高含量是卒中严重程度的标志。纤维状纤维蛋白在动脉粥样硬化来源的血栓形成中占优势。使用溶栓药物后的血栓以陈旧的纤维蛋白为主，心源性血栓中以新鲜的纤维蛋白为主。血栓患者的红细胞、纤维蛋白与血小板交替分层十分常见的，往往预后较好；伴有较多白细胞的血栓，死亡率较高。
结论：大多数脑血栓发生了静脉血栓收缩/回缩，其临床重要性可能被低估。尽管脑血栓的组成和结构具有高度的可变性，但某些类型的血细胞和纤维蛋白结构的含量与血栓收缩的形态学特征相结合，与急性缺血性卒中的临床病程和预后相关。
《回顾性队列研究：CT评估血栓渗透性与卒中原因之间的关系》Stroke，年12月(8)
血栓通透性（ThrombusPerviousness，TP）是指通过CT和CT血管成像测量的造影剂穿透闭塞血管血栓的程度。最近一项研究提出血栓通透性可能与心源性卒中高度相关。研究的目的是调查哪些临床和实验室参数影响血栓通透性的测量，并在一个独立的急性缺血性卒中队列患者中验证其诊断准确性。研究人员对来自一个前瞻性数据库的75例大脑中动脉（M1）近端闭塞患者进行回顾性分析。
与大动脉粥样硬化卒中患者相比，心源性卒中患者的血栓通透性测量值显著升高（P=0.）。在血栓通透性的线性回归分析中，包括年龄、扫描时间、既往是否服用过抗血小板或抗凝药物，以及所选的实验室参数，只有卒中原因与血栓通透性显著相关。比较心源性脑卒中与非心源性脑卒中，只有血栓衰减的增加与心源性脑卒中独立相关（优势比1.12；P=0.）。当截断值为6.23Hounsfield单位时，诊断心源性卒中的特异性被确定为%。
结论：评估M1闭塞患者血栓通透性水平可能有助于确定卒中的原因，并指导二级预防。除卒中原因外，所选的临床和实验室参数不影响血栓通透性测量。
《NAVIGATE-ESUS研究：来源不明的栓塞性卒中术后再发缺血性卒中的特点》JAMANeurology，年10月(9)
来源不明的栓塞性卒中（embolicstrokeofundeterminedscource，ESUS）术后复发的发生率每年约5%，但是卒中的病因知之甚少。该试验目的明确ESUS术后复发性缺血性卒中的脑卒中亚型，同时比较了利伐沙班15mgqd和阿司匹林mgqd在近期发生的ESUS患者中的有效性和安全性。在名参与者中，平均年龄68岁。
中位随访11个月，缺血性卒中年化发生率4.6%。在例可分类的缺血性卒中中，58%为ESUS，32%心源性栓塞，23%动脉粥样硬化性卒中，31%腔隙性卒中。心房颤动与较高的发病率和死亡率相关。不同治疗组之间，复发风险没有显著差异。栓塞部位左侧半球多于右侧半球、脑干或小脑。
结论：ESUS术后复发的卒中大多是栓塞性的和来源不明的。与房颤相关的复发是少数，但致残和致死风险更高。需要更广泛的研究确定栓子来源以制定有效的治疗。
《回顾性队列研究：非心脏手术后新发房颤与随后的脑卒中和短暂性脑缺血发作的关系》JAMA，年9月(10)
研究的目的探讨非心脏手术后新发房颤与无房颤与非致死性和致死性结局风险的关系。研究纳入10年间接受非心脏手术后30天内的、新发房颤的患者名，以及例匹配的对照组，
术后房颤患者CHA2DS2-VASc评分显著高于术后无房颤组（4分vs3分，P0.）。平均随访5.4年后，术后新发房颤患者发生缺血性卒中或TIA的风险显著升高（发生率18.9vs10.0/0人年，风险比2.69），发生后续房颤的风险显著升高（发生率为vs21.6/0人年，风险比7.94）和全因死亡（发病率：.2vs86.8/0人年，风险比1.66）。术后新发房颤和无房颤患者的心血管死亡风险无显著差异。
结论：接受非心脏手术的患者中，术后新发房颤患者发生卒中、TIA的风险显著增加。然而，这些患者是否需要抗凝治疗，仍需在随机试验中进行研究。
自体诱导的多潜能干细胞移植治疗帕金森病
《概念验证阶段研究：采用自体诱导的多潜能干细胞（iPSC）来源的、多巴胺祖细胞移植治疗帕金森病》NewEnglandJournalofMedicine，年5月(11)
文章报告了一个接受自体中脑多巴胺能祖细胞移植、治疗帕金森病的病例。植入的祖细胞是由自体诱导的多潜能干细胞（iPSC）体外分化而来，具有黑质致密部神经元的表型特征，这些细胞被植入一例帕金森病患者的壳核（先左半球，后右半球，间隔6个月），移植后不需要免疫抑制。使用PET扫描显示移植物，移植物分别存活24个月（左侧）和18个月（右侧）。在植入后18～24个月期间，患者自述症状有所改善，这一时间范围与来自多巴胺能神经元在壳核逐渐重新分布一致，同时左旋多巴等效日剂量降低了6%。
结论：自体细胞疗法的一个目标是患者无需免疫抑制治疗，但自体细胞方法成本更高，需要投入的人力更多，且每次使用都需要进行制备和安全检测。
用原位转化的黑素神经元逆转帕金森病
《基础研究：用原位转化的黑素神经元逆转帕金森病模型》Nature，年6月(12)
帕金森病的大多数治疗策略旨在防止神经元丢失或保护脆弱的神经元回路，这篇文章报道了一种通过去除RNA结合蛋白PTB（也称为PTBP1），将分离的小鼠和人类星形胶质细胞高效的、一步转化为功能神经元的方法。在小鼠大脑模型中，研究人员证明了来自大脑不同区域的星形胶质细胞转化为不同的神经元亚型，并重新填充内源性神经回路。利用化学诱导的帕金森病小鼠模型中，中脑星形胶质细胞向多巴胺能神经元的转化，其轴突参与重建黑质纹状体回路。利用反义寡核苷酸短暂抑制PTB，将星形胶质细胞转化为神经元，实现了疾病表型的逆转。
结论：这种方法可能可以用来替换神经退行性变中丢失的神经元。
参考文献
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